Enclomifeno y clomifeno: subir la testosterona sin frenar la fertilidad

La testosterona en gel o en inyección funciona, pero tiene un efecto colateral conocido: al aportar testosterona desde fuera, el cerebro deja de pedirle a los testículos que la fabriquen y, de paso, frena la producción de espermatozoides. De ahí el atractivo de otro enfoque: en lugar de dar testosterona, empujar al cuerpo a producir más de la suya. El enclomifeno y el clomifeno son los dos nombres que más aparecen en esa conversación. Antes de entrar en el mecanismo y en lo que dicen los ensayos, conviene decir lo primero de todo, porque cambia por completo cómo hay que leer el resto.

No autorizado en España para subir la testosterona

Ni el enclomifeno ni el clomifeno están autorizados en España para elevar la testosterona en varones. No es un matiz: es el dato central.

El enclomifeno no tiene ningún registro en la AEMPS: no está comercializado en España. El clomifeno sí existe aquí, con el nombre Omifin 50 mg comprimidos (nº de registro AEMPS 43880), pero su única indicación autorizada en ficha técnica es la infertilidad femenina por anovulación o disovulación y la estimulación ovárica. La ficha técnica no menciona su uso en hombres ni la testosterona. Por tanto, cualquier uso en varones es off-label, es decir, fuera de la indicación aprobada.

Y no es solo un hueco administrativo español. En Europa, la EMA rechazó la autorización del enclomifeno (marca EnCyzix) con una opinión negativa de su comité, la CHMP, en enero de 2018. En Estados Unidos, la FDA nunca aprobó el enclomifeno: la empresa que lo desarrolló como Androxal recibió cartas de respuesta completa de la FDA y no obtuvo el visto bueno, con el rechazo final hacia finales de 2015. El clomifeno sí está aprobado por la FDA, pero, igual que en España, solo para inducir la ovulación en mujeres. Además, el desarrollo clínico del enclomifeno se discontinuó para todas las indicaciones en abril de 2021, así que no es un fármaco a punto de llegar: es uno que se dejó de desarrollar.

Qué son y cómo actúan

Ambos son SERM, moduladores selectivos del receptor de estrógenos. En lugar de aportar testosterona, actúan sobre el interruptor que la regula. El estradiol (un estrógeno) le dice al hipotálamo que reduzca la señal hormonal; estos fármacos bloquean esa retroalimentación negativa en el hipotálamo. Al hacerlo, aumenta la GnRH, que a su vez sube la LH y la FSH, y esas dos hormonas estimulan al testículo a fabricar más testosterona propia. La consecuencia importante es que la producción de esperma no se apaga, precisamente porque la señal viene de arriba y el testículo sigue trabajando.

El enclomifeno y el clomifeno no son lo mismo, aunque se mencionen juntos. El clomifeno citrato es una mezcla de dos isómeros: el enclomifeno (el trans, que actúa como antiestrógeno) y el zuclomifeno (el cis, un estrógeno débil de vida media larga). El enclomifeno es, por decirlo así, la mitad limpia de la molécula. Tratarlos como equivalentes no es correcto: el clomifeno arrastra también ese componente estrogénico persistente.

Qué encontraron los ensayos

La parte experimental más citada del enclomifeno son dos ensayos de fase 3, llamados ZA-304 y ZA-305. Un aviso antes de las cifras: proceden de resúmenes de un artículo de pago (Kim y McCullough, BJU International, 2016), no del texto completo verificado, así que conviene leerlas como aproximadas y no como cifras cerradas.

En esos estudios se incluyeron varones con sobrepeso, de 18 a 60 años, con hipogonadismo secundario (testosterona igual o menor a 300 ng/dL), repartidos al azar entre enclomifeno, gel de testosterona (AndroGel 1,62%) y placebo, durante 16 semanas, con un total en torno a 256 participantes. Esto es lo que se reportó:

• El enclomifeno elevó la testosterona total media desde alrededor de 205 ng/dL de partida hasta cifras aproximadas de 446 y 413 ng/dL en los dos estudios, subiendo también la LH y la FSH.
• Sobre la fertilidad, la diferencia fue el punto clave: el enclomifeno mantuvo o aumentó la concentración de espermatozoides (en torno a un +12 a +15%), mientras que el gel de testosterona la redujo de forma marcada (aproximadamente un -33 a -57%).

Ese contraste es justo el argumento a favor del enfoque: subir la testosterona sin sacrificar el esperma. Pero aquí llega el matiz honesto, y es el que explica por qué el fármaco no está en las farmacias. Tanto la FDA como la EMA rechazaron el enclomifeno precisamente porque, pese a subir la testosterona en los análisis, no se demostró que eso se tradujera en una mejora de los síntomas. Subir un número en una analítica no es lo mismo que sentirse mejor, y los reguladores no dieron por probado ese salto. La EMA añadió, además, una señal de riesgo de tromboembolismo venoso (coágulos). Es decir: el número subía, el beneficio clínico no quedó demostrado, y había un riesgo señalado. Con esas tres cosas sobre la mesa, no se aprobó.

Efectos secundarios

Los datos de seguridad más sólidos y verificables no vienen del uso en varones, sino de la ficha técnica española del clomifeno (Omifin), donde la indicación es femenina. Allí figuran, en ensayos clínicos, sofocos hasta en un 10,4% de los casos y trastornos visuales en torno a un 2%. Son cifras de referencia útiles para entender el perfil del fármaco, aunque procedan de su uso autorizado en mujeres. A eso se suma la señal de riesgo de tromboembolismo venoso que la EMA destacó al valorar el enclomifeno.

Qué existe hoy en España

El enclomifeno fue rechazado en Europa y su desarrollo se abandonó; el clomifeno solo está aprobado para infertilidad femenina. En España, ninguno tiene autorización para elevar la testosterona en varones, y lo que se lee de Estados Unidos sobre recetas off-label no aplica aquí. Que un mecanismo sea elegante no significa que haya superado la prueba que importa: demostrar que ayuda a la persona, no solo a su analítica.

La necesidad de fondo, en cambio, sí tiene respuesta médica legal: si te reconoces en los síntomas de testosterona baja, el camino es medirla bien y tratarla con supervisión, no un foro ni una web sin garantías. AiON está activando su tratamiento de salud hormonal masculina por orden de reserva, con evaluación médica previa y plan a tu medida. Puedes reservar tu plaza prioritaria.